In seguito allo "schiocco di dita" di Thanos, Clint Barton vede scomparire tutta la sua famiglia. Nel frattempo Tony Stark e Nebula sono sull'astronave dei Guardiani della Galassia, con ossigeno e carburante che stanno per terminare, quando vengono salvati da Capitan Marvel, che li riporta sulla Terra.
I tre atterrano al quartier generale degli Avengers, dove si ricongiungono con Steve Rogers, Natasha Romanoff, Bruce Banner, James Rhodes, Thor e Rocket. Seguendo l’impronta energetica delle gemme, utilizzate sul pianeta Giardino 2 giorni prima, Capitan Marvel propone di uccidere Thanos e gli altri Vendicatori decidono di aiutarla, speranzosi di rubare le Gemme e utilizzarle per riportare tutti in vita. La missione si rivela infruttuosa: Thanos è molto indebolito, spiega di aver distrutto le Gemme sfruttando il loro stesso potere e che questo gli è quasi costato la vita. Appreso che quanto fatto dal Titano è irreversibile Thor, furioso, lo uccide decapitandolo.
Sono trascorsi cinque anni, durante i quali Ant-Man è rimasto imprigionato nel regno quantico; casualmente riesce a sfuggirne. Per lui sono trascorse solo cinque ore, e va da Steve e Natasha, sostenendo che sarebbe possibile sfruttare il regno quantico per viaggiare nel tempo. Perciò i tre fanno visita a Tony Stark, ritiratosi a vita privata dopo essere diventato padre, proponendogli di cercare una soluzione per tornare indietro nel tempo e recuperare le Gemme. Ma lui si rifiuta di riunirsi ai Vendicatori. Allora il trio si rivolge a Bruce Banner, che nel frattempo ha trovato un modo per trasformarsi in Hulk mantenendo il cervello dello scienziato. Banner accetta di aiutarli, nonostante i viaggi nel tempo siano fuori dalla sua area di competenza.
I primi tentativi dell'esperimento si rivelano fallimentari, finché al Quartier Generale non arriva Stark, che dopo aver cambiato idea ha sviluppato un bracciale GPS che può aiutare a viaggiare nel regno quantico. Tony riconsegna inoltre a Rogers lo scudo, che era stato abbandonato dal Capitano dopo gli eventi di Civil War, e i due si riappacificano. A questo punto, rintracciano Barton, che nel frattempo, mosso dalla rabbia per la perdita della sua famiglia, è diventato uno spietato assassino di criminali e Thor, che frustrato dal fallimento si è ritirato ed è notevolmente ingrassato. Grazie al lavoro di Tony Stark e Bruce Banner, la prima prova di viaggio nel tempo va a buon fine e quindi resta da stabilire dove e in quale tempo dirigersi per recuperare le Gemme.
Il gruppo si divide: Stark, Rogers, Lang e Banner tornano nel 2012 a New York. Banner cerca la Gemma del Tempo e incontra l'Antico, che per difendersi separa lo spirito di Bruce dal corpo di Hulk. Hulk inizia a spaccare, ma viene subito immobilizzato con un incantesimo. Inizialmente riluttante, accetta di prestargli la gemma, dopo aver saputo che Strange l'ha volutamente consegnata a Thanos, evidentemente per un valido motivo. Bruce promette di riportarla quando le cose si saranno sistemate. Lei gli risponde che lo ha già fatto.
Intanto Tony e Scott provano a rubare il Tesseract, ma falliscono facendo invece perdere le tracce di Loki (che verrà ricatturato pochi minuti più tardi). Cap recupera lo scettro contenente la Gemma della mente, ma viene fermato dal Cap del 2012 (convinto di trovarsi di fronte ad un’illusione creata da Loki). I due si scontrano, e Cap 2012 sviene.
Thor e Rocket tornano nel 2013 ad Asgard per recuperare la Gemma della Realtà da Jane Foster. Qui Thor ha un breve dialogo con la madre, che lo convince a riacquisire fiducia in sé stesso. Oltre alla Gemma (recuperata senza rivelare la propria presenza a nessuno oltre che alla Madre di Thor), i due rubano il guanto dell’infinito conservato nelle segrete di Asgard, sostituendolo con una copia in plastica creata prima del viaggio. (identico all’originale che hanno tolto al braccio amputato di Thanos ad inizio film). Prima di andarsene Thor dice addio a suo fratello, promettendogli che il sole splenderà nuovamente su di loro. Natasha, Clint, Nebula e Rhodes tornano nel 2014, i primi due si recano su Vormir a prendere la Gemma dell'Anima, ma Teschio Rosso li avverte che uno dei due dovrà sacrificarsi. Ciascuno vuole immolarsi per salvare l'altro, e si scontrano; alla fine è Natasha a morire e Clint viene in possesso della Gemma. Nebula e Rhodes recuperano la Gemma del Potere su Morag, ma vengono scoperti da Thanos, il quale riesce a vedere i ricordi della Nebula del futuro, in quanto le due sono connesse. Il Titano è lieto di sapere che vincerà. come vincerà, e che verrà ucciso dopo aver distrutto le gemme. Scopre però il piano degli Avengers per annullare quanto di buono ha fatto per l’universo. Ne prende atto, ed agirà a tempo debito.
Stark e Rogers sono costretti ad andare nel 1970 per recuperare il Tesseract, oltre che nuove particelle Pym, necessarie per continuare a viaggiare nel tempo, dalla base dello S.H.I.E.L.D..
Quando tutti tornano alla loro epoca con le Gemme dell'Infinito gli Avengers discutono su chi userà il guanto. In quel momento all’esterno della struttura compare Thanos. Nel 2018 il titano non ha distrutto le gemme, ma ha utilizzato la gemma del tempo per spostarsi nel futuro.
Ancora indebolito dopo gli eventi di Infinity War, e disponendo solo del potere delle singole gemme senza un guanto che possa amplificare tale potere, Thanos non riesce a fermare Hulk, l'unico in grado di sopportare le radiazioni emesse dalle Gemme quando utilizzate che indossa il Guanto e riporta tutti in vita ferendosi gravemente a un braccio e distruggendo il guanto dell’infinito.
BONUS: Scena tra Nat e Bruce in cui quest’ultimo le dice addio, ringraziandola per il suo sacrificio, che non è stato vano.
Thanos ha perso nonostante i suoi sacrifici. In preda alla rabbia crea con il potere delle gemme crea un enorme esercito (tra cui anche l’Ordine Nero) e distrugge il quartier generale degli Avengers. In mezzo alle macerie, Thor, armato sia di Mjolnir, recuperato nel passato, sia di Stormbreaker, affronta Thanos assieme ad Iron Man e Capitan America. Quest'ultimo riesce anche a brandire il martello di Thor. Barton, ripresosi, trova il Guanto e cerca di portarlo il più lontano possibile. Ant-Man riemerge dalle macerie diventando Giant-Man, e porta in salvo War Machine, Hulk e Rocket.
Infuria la battaglia finale: tornano tutti gli eroi che si erano dissolti, tra cui Spider-Man, Dottor Strange, le truppe del Wakanda con Pantera Nera, Shuri, M'Baku e Okoye, gli stregoni del Kamar-Taj guidati da Wong, Bucky Barnes, Hope Van Dyne, Falcon, Wanda e il resto dei Guardiani della Galassia. Si uniscono anche Capitan Marvel, Valchiria e una Pepper Potts nelle vesti di Rescue. Nonostante le ferite è comunque più forte di qualsiasi singolo eroe. I vendicatori vengono massacrati uno dopo l’altro. Gli Avengers stanno per essere sconfitti e la battaglia sembra perduta quando Iron Man si sacrifica, attaccando Thanos, rubando le Gemme dal Guanto e schioccando le dita, ed utilizzando l'energia sprigionata per distruggere le gemme. La potenza dell’esplosione non era sopportabile da un essere umano e Stark viene disintegrato insieme alla gemme.
BONUS: Scena nella gemma dell’anima con Yinsen che si congratula con Tony per non aver sprecato la sua vita.
L’esercito che era stato creato dalle gemme scompare. Thanos, viene catturato. Wanda cancella la sua memoria, sostituendo i suoi ricordi con l’illusione di aver vinto e di aver distrutto le gemme come da lui proclamato all’inizio della pellicola. Strange, utilizzando la gemma del tempo, lo spedisce nuovamente sul pianeta Giardino, nel 2018, poche ore prima dell’arrivo degli Avengers. Morirà con un sorriso sulle labbra.
Dopo la fine della battaglia il mondo è salvo, ma tutti piangono la scomparsa di Iron Man, che saluta un'ultima volta con un messaggio registrato in precedenza. Thor si unisce ai Guardiani della Galassia, lasciando a Valchiria il comando sugli Asgardiani. Capitan America viene mandato un'ultima volta indietro nel tempo per riportare le Gemme e Mjolnir alla loro epoca, ma non torna indietro. Steve ha lasciato una lettera a Bucky, indirizzata a lui e Sam.
La pellicola si chiude con l’inquadratura dello Stork Club (data non precisata), da lontano, che si avvicina progressivamente alla sala da ballo nella quale Cap e Peggy stanno finalmente avendo il loro ballo. In sottofondo il testo della lettera,letto con la voce di Cap.
FINE.
