Ethan trova uno strano contenitore, e il Duca lo informa che all'interno dello stesso si trova la testa di Rosemary; il bizzarro mercante spiega che Madre Miranda ha diviso Rosemary in quattro parti per un rituale speciale, ma che è possibile riportarla in vita rimettendo insieme i quattro contenitori. Determinato a salvare Rosemary, Ethan va alla ricerca delle altre tre parti, in possesso di Beneviento, Moreau e Heisenberg.

Dopo aver ucciso i primi due, Ethan raggiunge Heisenberg nella sua fabbrica, ove questi sta pianificando una ribellione contro Miranda; nonostante Heisenberg gli proponga di usare Rosemary per ucciderla, Ethan rifiuta. Sempre nella fabbrica incontra di nuovo Chris, che gli rivela che la Mia che ha ucciso era in realtà Miranda, la quale possiede gli stessi poteri di Eveline e aveva preso l'aspetto di Mia con l'intenzione di rapire Rosemary e farle prendere il posto della sua defunta figlia. Chris aveva tentato di uccidere Miranda per proteggere Ethan, ma non si era reso conto che ella aveva simulato la sua morte, riuscendo nel suo intento e facendo schiantare il camion che trasportava Ethan. Mentre Chris distrugge la fabbrica di Heisenberg, Ethan prende il controllo di un carro armato improvvisato per combattere e infine sconfiggere Heisenberg, venendo raggiunto subito dopo da Miranda, che lo uccide strappandogli il cuore.

Di fronte alla morte di Ethan, Chris e la sua squadra delle forze speciali soccorrono Mia e attaccano la base di Miranda per salvare Rosemary. Al suo interno Chris trova il Megamicete, la fonte del fungo che ha dato luce a Eveline e che ha mutato Miranda e il villaggio. Nel frattempo, Ethan viene salvato dal Duca, scoprendo che la sua infezione in seguito agli eventi di Dulvey lo ha dotato di poteri rigenerativi. Il Duca trasporta quindi Ethan sul luogo del rituale, dove combatte e sconfigge Miranda, salvando Rosemary. Con il corpo gravemente compromesso in seguito allo scontro con Miranda, Ethan chiede a Chris di scappare dal villaggio con Rosemary, sacrificandosi per far esplodere una bomba piantata sul Megamicete. Mentre Mia piange la perdita di Ethan, Chris e la sua squadra si dirigono verso il quartier generale europeo della BSAA.
Anni dopo, Rosemary, ora adolescente, visita la tomba di Ethan prima di partire per una missione per conto di un'organizzazione segreta, sebbene sia temuta dagli agenti della stessa, i quali si dimostrano pronti ad eliminarla, mentre una figura misteriosa, in lontananza, si avvicina alla macchina. Grazie alla Photo Mode, è possibile notare che quella figura misteriosa è il redivivo Ethan Winters, apparentemente sopravvissuto all’esplosione del Megamicete.